> FocusUnimore > numero 26 – giugno 2022

Effects of nicotinic acetylcholine receptors on inflammation and neuropathologies associated with Covid-19

Prof. Zoli, Professor of Physiology at Unimore, is principal investigator of a major project concerning the effects and multi-systemic complications caused by SARS-cov-2. In fact, it is known that this and other viruses can infect the central nervous system or induce a reaction that alters its function, and hence chronic, even neurodegenerative, disorders such as Alzheimer’s. Nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) are the main mediators of the effects of nicotine on the body, and extensive literature shows how the activation of some of these reduces inflammatory responses. Epidemiological data on the possible protective effect of smoking on COVID-19, combined with evidence of the anti-inflammatory potential of nicotinic agents and the protective effects of nicotine against certain viral infections make it plausible for nAChR to be involved in countering the deleterious effects of SARS-cov 2 infection. These studies will soon have a significant scientific, health and therefore socio-economic impact, and it will be possible to start with the administration of nicotine with patches immediately usable on a large scale, even in developing countries where vaccination and complex therapies are difficult to apply.

Il coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave 2 (SARS-CoV-2) è alla base della malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19). COVID-19, oltre al coinvolgimento del sistema respiratorio, comprende una serie di sintomi e complicanze multi-sistemiche. Tra quelle sensoriali e neurologiche, i deficit dell’olfatto e del gusto, l’ictus ischemico, multinevriti, encefalopatie ed encefaliti sono le più comuni manifestazioni acute, suggerendo che SARS-CoV-2, come altri virus, possa infettare il sistema nervoso centrale (SNC), o indurre una reazione immunitaria/infiammatoria in grado di alterarne la funzionalità.

La neuroinfezione e la neuroinfiammazione possono essere all’origine di disturbi cronici del SNC, anche neurodegenerativi. Ad esempio, alcuni microrganismi favoriscono la deposizione di beta-amiloide (Abeta) in modelli murini, e l’herpesvirus 6 sembra coinvolto nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD); inoltre, molteplici evidenze indicano un ruolo dell’infiammazione nell’AD e in altri disturbi neurodegenerativi. In accordo, il trascrittoma di neuroni e microglia corticali di pazienti COVID-19 ha caratteristiche analoghe a quelle riscontrate in patologie neurodegenerative croniche.

I recettori nicotinici dell’acetilcolina (nAChR) sono i principali mediatori degli effetti della nicotina sul corpo. A parte i classici effetti psicoattivi, una vasta letteratura mostra come alcuni nAChR siano altamente espressi nel sistema immunitario e la loro attivazione riduca le risposte infiammatorie. Infatti, farmaci agenti sui nAChR stanno suscitando molto interesse come possibili nuove terapie delle patologie infiammatorie.

Il COVID-19 è caratterizzato da un’abnorme risposta infiammatoria (sindrome da rilascio di citochine). Dati epidemiologici sul possibile effetto protettivo del fumo sul COVID-19, uniti all’evidenza del potenziale antinfiammatorio degli agenti nicotinici e degli effetti protettivi della nicotina contro infezioni virali come il neuro-HIV, la miocardite da Coxsakie B e la polmonite da virus influenzale, rendono plausibile un coinvolgimento dei nAChR nel contrastare gli effetti deleteri dell’infezione da SARS-CoV 2.

Nel progetto, che combina approcci preclinici (work package, WP1) e clinici (WP2) complementari, sarà testata la specifica ipotesi che agenti nicotinici possano prevenire l’infiammazione da SARS-CoV-2 e le sue conseguenze neuropatologiche.

Nel WP1, saranno testate in vitro tre ipotesi meccanicistiche principali e non mutuamente esclusive: nAChR proteggono da: (1.1) l’ingresso del virus in cellule bersaglio, quali cellule polmonari ed infiammatorie (macrofagi e microglia); (1.2) l’anormale reazione infiammatoria / neuro-infiammatoria causata dalla proteina di membrana spike di SARS-CoV-2, o (1.3) la neurotossicità causata direttamente o tramite microglia attivata dalla proteina spike.

Nel WP2, verrà verificata nell’uomo l’ipotesi che lo stato infiammatorio prolungato innescato da COVID-19 promuova processi neurodegenerativi del SNC e che lo stato di fumatore possa avere un ruolo protettivo in pazienti affetti da COVID-19. Più specificamene, sarà indagato il ruolo dell’infezione/infiammazione nel determinare danno neuronale/ neurodegenerazione (2.1), e sarà correlata la gravità dell’infiammazione acuta con l’esito neurologico e con i successivi cambiamenti nei marker di neurodegenerazione (2.2). Quindi, suddividendo le coorti di pazienti di 2.1 e 2.2, in fumatori effettivi, ex-fumatori e mai fumatori, al momento dell’insorgenza del COVID-19, sarà correlata l’abitudine al fumo con biomarcatori di neurodegenerazione e infiammazione (2.3).

Il progetto può avere notevole impatto sia scientifico sia medico-sanitario e quindi socioeconomico.

L’ipotesi di un effetto protettivo dei recettori nicotinici per l’acetilcolina (nAChR) nei confronti di processi infiammatori e neurodegenerativi sta suscitando notevole interesse nella comunità scientifica ed è dibattuta nell’ambito della letteratura recente sull’infezione da COVID-19. Il test in modelli validati in vitro ed in popolazioni di pazienti può avere notevole impatto scientifico ed aprire a nuove linee di ricerca nel campo della neuroinfiammazione e neurovirologia.

A livello clinico, l’ipotesi di un ruolo degli agenti infettivi e dell’infiammazione nel promuovere processi neurodegenerativi è stata da tempo avanzata, ma è difficile da testare. Il suo studio nella popolazione ampia e temporalmente omogenea dei pazienti con COVID-19, in larga parte con sintomi riconducibili ad un coinvolgimento neurale, offre un’opportunità di approfondimento di grande rilevanza sui meccanismi eziopatogenetici delle malattie neurodegenerative umane.

Infine, i risultati del progetto saranno rapidamente traducibili in interventi preventivo/terapeutici. La somministrazione di nicotina mediante cerotti, ampiamente utilizzati per la cessazione del fumo di sigaretta, potrebbe rappresentare una strategia economica, immediatamente utilizzabile su larga scala, anche nei paesi in via di sviluppo dove vaccinazioni o terapie più costose/complesse sono più difficilmente applicabili. Inoltre, la caratterizzazione farmacologica dei nAChR coinvolti consentirebbe di utilizzare farmaci più selettivi e potenti attualmente in fase di sperimentazione clinica.

“La regione Emilia-Romagna, ed in essa la provincia di Modena, è stata tra le più colpite dal COVID-19 in Italia – dichiara il Prof. Michele Zoli, ordinario di Fisiologia e Principal Investigator del progetto –. Oltre al grandissimo impatto ad ogni livello della pandemia, non ancora conclusa, dobbiamo prepararci ad affrontare conseguenze sanitarie a lungo termine, cosiddetto Long Covid, fra le quali emergono le sequele neurologiche. Il focus del presente progetto sullo studio di un nuovo agente antinfiammatorio e sulla neuroinfiammazione e neurodegenerazione associate al COVID-19 ha quindi particolare rilievo, sia attuale sia prospettico, nel contrasto di questa malattia”.

Allo studio prende parte, oltre al Prof. Zoli, anche il Prof. Stefano Meletti, associato di Neurologia e Co-PI del progetto.

Una ricerca sugli effetti dei recettori nicotinici per l’acetilcolina su infiammazione e neuropatologie associate al Covid