> FocusUnimore > numero 26 – giugno 2022

Autism between genetics and immunity

Antonio Persico, Full Professor at the Department of Biomedical, Metabolic and Neural Science, is the teaching coordinator of a major study on autism spectrum disorders, which aims to analyse at different biological levels – genetic, transcriptomic, and proteomic -, the behaviour of Th2 cytokines, which appear to be dysregulated both at the peripheral level and in the brain of many autistic subjects, correlating these results with clinical and neuropsychological data in a database of 296 autistic patients. Among these cytokines, IL-4 exerts a direct influence on the central nervous system, especially on memory and learning, therefore on cognitive flexibility. The experimental approaches that will be primarily used will be of a genetic, transcriptomic and proteomic nature and a correlation will be made between these biomarkers and clinical characteristics, in two directions: from the phenotype to the biomarker and from the biomarker to the phenotype

Il Disturbo di Spettro Autistico (DSAut) è un disturbo del neurosviluppo caratterizzato da deficit nell’ambito dell’interazione sociale e della comunicazione, anomalie comportamentali, rigida aderenza a routine, disturbi sensoriali. Si osserva una grande eterogeneità clinica ed eziologica tra le persone affette. La genetica contribuisce in modo significativo al DSAut, ma oltre la metà dei casi dipende da varianti comuni con interazioni epistatiche gene-gene e gene-ambiente. In questo quadro complesso, varie linee di evidenza indicano l’importanza di alterazioni immunologiche nel promuovere o precipitare il DSAut, in presenza di una predisposizione genetica: l’attivazione immunitaria in corso di infezioni prenatali aumenta il rischio di DSAut indipendentemente dall’agente infettivo coinvolto; autoanticorpi diretti contro il Sistema Nervoso Centrale  sono presenti nel 10-15% circa dei bambini con ASD e delle loro madri; l’assetto immunologico appare disregolato, con prevalenza Th2>Th1 sia a livello periferico, sia nel cervello di molti soggetti autistici.

Il progetto FAR elaborato su questi temi mira ad analizzare a diversi livelli biologici (genetico, trascrittomico, proteomico) il comportamento delle citochine Th2, soprattutto IL-4 ma anche IL-3, IL-5, IL-13 e CSF2, codificate da un cluster genico con controllo trascrizionale coordinato, nonché dei loro sistemi recettoriali, andando poi a mettere in correlazione questi risultati con i dati clinici e neuropsicologici presenti in un database già completo, relativo ad un campione di 296 pazienti autistici provenienti da 276 famiglie, i cui biomateriali sono anch’essi già disponibili. Tra queste citochine, l’IL-4 esercita una influenza diretta sul sistema nervoso centrale, soprattutto sulla memoria e l’apprendimento, quindi sulla flessibilità cognitiva.

Pertanto si valuterà se varianti geniche associate ad una aumentata espressione di IL-4, come pure un’aumentata attività trascrizionale e livelli plasmatici più elevati di tutte le citochine Th2, si riscontrino con maggiore frequenza all’interno di un cluster di pazienti “disimmunitari”, che il Prof. Antonio Persico, P.I. del progetto, ha identificato dieci anni fa (Autism Res., 5: 137-147, 2012) per la presenza di alcuni tratti o elementi nella storia e nel quadro clinico, quali ad esempio allergie nel paziente e nei familiari, storia di complicanze ostetriche in gravidanza e/o poliabortività spontanea, regressione comportamentale nel bambino in concomitanza con una patologia infettiva, ipotonia muscolare, nascita pretermine. Anche le madri verranno studiate per verificare se vi siano evidenze di una predisposizione ad eventuali effetti prenatali nella diade materno-fetale.

Gli approcci sperimentali che verranno primariamente utilizzati saranno di natura genetica (genotipizzazione di uno SNP funzionale presente nel promotore di IL-4 e già trovato associato al DSAut in un campione da noi precedentemente reclutato e analizzato), trascrittomica (quantificazione dei livelli di mRNA per IL-4 e per il suo complesso recettoriale, nonché quantificazione degli altri trascritti del cluster citochinico Th2 presenti sul cromosoma 5q, ossia IL-3, IL-5, IL-13, CSF2), e proteomica (misurazione dei livelli plasmatici di IL-4 e delle altre citochine Th2, in particolare IL-3, IL-5, IL-13, CSF2). Infine si effettuerà una correlazione tra questi biomarcatori e le caratteristiche cliniche, muovendoci in due direzioni: dal fenotipo al biomarcatore, ossia l’identificazione dei pazienti con diagnosi di DSAut che ricadono nel sottogruppo disimmunitario da noi in precedenza descritto e caratterizzazione di questo sottogruppo di pazienti relativamente ai citati parametri genetici, trascrittomici e proteomici, in confronto con tutti gli altri pazienti non facenti parte di questo sottogruppo; dal biomarcatore al fenotipo, ossia la caratterizzazione clinica e neuropsicologica di pazienti con valori anomali dei parametri genetici-trascrittomici-proteomici.

“La comprensione dei meccanismi che regolano la produzione di queste citochine potrebbe consentirci un salto fondamentale nella comprensione della fisiopatologia di un sottogruppo consistente di persone affette dal Disturbo dello Spettro Autistico – commenta il Prof. Antonio Persico, Coordinatore dello studio –. Inoltre risultati positivi potrebbero aprire la strada allo sviluppo di terapie mirate, innovative e sicure nel contesto di un disturbo per il quale, ad oggi, non esistono farmaci in grado di migliorare la sintomatologia, se non per le sole comorbidità.”

“L’esito di questo studio, che verrà periodicamente condiviso con le Associazioni per l’autismo presenti nella provincia di Modena – conclude il Prof. Persico –, potrà non solo contribuire ad una sottotipizzazione degli “autismi” sulla base di differenze patogenetiche, ma anche avere ricadute traslazionali in ambito clinico, quali l’identificazione di biomarcatori utili a scopo diagnostico, prognostico e potenzialmente terapeutico.”

Tra genetica e immunità: uno studio innovativo sull’autismo