> FocusUnimore > numero 26 – giugno 2022

HipTargeting: a multidisciplinary approach to the study of active substances against colorectal cancer

As part of innovative colorectal cancer treatment research programmes, the Unimore multidisciplinary team of the HipTargeting project focused on TEAD and YAP proteins belonging to the metabolic pathway called Hippo pathway (HP), connected with different cancer-resistance processes. The Unimore team, led by Prof. Maria Paola Costi, has proposed a project with specific objectives related to the development of new TEAD inhibitors to prevent DNA binding and gene expression of proteins that contribute to the development of cancer. This research features many studies, including the development of a biological test to study how the compounds designed and synthesized bind to TEAD preventing the protein from binding to DNA. The development of this last test will allow an automation on the compounds that will be synthesised through a “High Performance Screening”. This will allow HipTargeting to join an international network of European research platforms (European Lead Factory). Studies on immune precipitation tests will identify the proteins involved in the mechanism of action of TEAD inhibitory compounds, to explain how our inhibitors work in the cell and to demonstrate their ability to limit /block the growth of cancer cells.

Il cancro del colon-retto (CRC) presenta circa 450.000 nuove diagnosi all’anno in Europa e rappresenta la causa più comune di morte nell’Unione Europea. In Emilia-Romagna esiste una prevenzione attiva che contribuisce efficacemente alla diminuzione dei casi. Tuttavia il forte impatto sociale e le evidenze di resistenza ai farmaci richiedono un ulteriore lavoro. Ci sono molte aspettative nella ricerca di farmaci e cure innovative da parte dei programmi di ricerca e dei programmi Europei Horizon Europe.

        Motivato da questa forte esigenza, il team mutidisciplinare Unimore del progetto HipTargeting si è concentrato sulle proteine TEAD e YAP appartenenti alla via metabolica definita Hippo pathway (HP), connessa con diversi processi di promozione, progressione e resistenza del cancro. La deregolazione alterata dell’HP offre una nuova opportunità per il trattamento del cancro del CRC.

        I programmi di scoperta di farmaci diretti verso i bersagli dell’HP sono di grande importanza per il settore farmaceutico, ma il numero e la qualità dei candidati farmaci identificati per garantire lo sviluppo clinico, sono limitati. 

La squadra di Unimore, guidata dalla Prof.ssa Maria Paola Costi, ha proposto un progetto con alcuni obiettivi specifici relativi allo sviluppo di nuovi inibitori di TEAD per impedire il legame al DNA e l’espressione genica di proteine che favoriscono lo sviluppo del tumore. 

       Inoltre intende caratterizzare alcune rilevanti proprietà di tipo strutturale per comprendere come la proteina TEAD si arrangia nello spazio tridimensionale, cioè quali sono le diverse forme che può assumere e che influenzano la sua capacità di legare il DNA. 

       Un ulteriore obiettivo, essenziale per il successo del progetto, è la messa a punto di un test biologico che permetta di studiare come i composti progettati e sintetizzati si legano a TEAD impedendo così alla proteina di legarsi al DNA. 

       Sarà poi possibile sviluppare quest’ultimo test per consentire un’automazione nella misura dei tanti composti che verranno sintetizzati attraverso una tecnologia che viene definita “Screening ad alta prestazione”. Questo permetterà a HipTargeting di entrare in un network internazionale come piattaforme europee per la ricerca (European Lead Factory).

       A sette mesi dall’inizio del progetto, il gruppo di ricerca Unimore ha progettato e ottenuto per via sintetica una prima libreria di composti, che è stata già testata sulle linee cellulari di tumore colonretto (CRC), mettendo in evidenza alcuni composti interessanti. 

       Sono stati individuati due test che meritano di essere ottimizzati per tali studi. In particolare, i test sfruttano osservabili spettroscopiche (FRET e anisotropia di fluorescenza). Questi test sono in fase di validazione. Il team ha ottenuto diverse strutture cristalline delle proteine TEAD e YAP arrangiate in modo particolare, mai ottenute in precedenza.

Sono iniziati, inoltre, gli studi biologici sulle prove di immunoprecipitazione. Tali studi permettono di mettere in evidenza nella cellula, quali sono le proteine coinvolte nel meccanismo d’azione dei composti inibitori di TEAD. L’identificazione di queste proteine permetterà di spiegare come funzionano i nostri inibitori nella cellula e di dimostrare così la loro capacità di limitare /bloccare la crescita delle cellule tumorali.

“Siamo soddisfatti dei progressi che abbiamo ottenuto e del team che stiamo formando, procedendo con gli assegni di ricerca che stanno iniziando il loro lavoro. Tutti i/le partecipanti hanno cominciato le loro ricerca e il team è ben integrato. Spendo alcune parole – ha dichiarato la Prof.ssa Maria Paola Costi, coordinatrice del progetto – per uno studio che rappresenta l’aspetto più inedito del progetto ed è quello definito studio “a pinze ottiche” o “Optical tweezers”. Si tratta di un esperimento complesso che richiede il lavoro attento di diversi ricercatori, la preparazione di diversi tool. Il nostro team, in collaborazione con altri esperti esterni, è in grado di sviluppare questa attività che fornirà informazioni inedite sulle proprietà della proteina TEAD. L’esperimento è ad alto rischio, ci stiamo impegnando molto e siamo fiduciosi nella sua buona riuscita”. 

Un approccio multidisciplinare allo studio di sostanze attive contro il tumore colonretto