> FocusUnimore > numero 26 – giugno 2022

NEURALS – Enhancement of neuroprotection against neuroinflammation: the role of neurosteroids in Amyotrophic Lateral Sclerosis

Some teachers of Unimore coordinated by Prof. Jessica Mandrioli, associate professor of Neurology at the Department of Biomedical, Metabolic and Neuroscience, are conducting research on neurosteroids, Neuroprotective molecules that, according to scientific evidence, are important modulators of neuroinflammation and neuronal survival and could play a role in the progression of neurodegenerative diseases such as ALS. A case study on patients with ALS at the Baggiovara Civil Hospital aims to quantify neurosteroids in cerebrospinal fluid and serum in healthy people and patients with ALS, correlating changes in the levels of such molecules with different disease phenotypes and with its progression. These studies attempt to clarify a defective endogenous neuroprotective mechanism that is potentially modifiable to effectively counteract the progression of the disease.

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa dell’età adulta, caratterizzata da una paralisi progressiva della muscolatura scheletrica, che in genere porta a morte per insufficienza respiratoria o complicanze internistiche a distanza di 2-5 anni dall’esordio clinico. Attualmente non esiste una terapia in grado di modificare significativamente il decorso della malattia, in quanto l’eziopatogenesi resta in gran parte ignota. Oltre allo stress ossidativo, all’eccitotossicità, all’aggregazione anormale di proteine e ai difetti dei sistemi di trasporto vescicolare e assonale, studi recenti hanno mostrato come la neuroinfiammazione sia parte integrante della patogenesi della malattia e sia importante nel determinare la progressione di malattia. Neuroinfiammazione e neurodegenerazione interagiscono in un circolo vizioso, potenziandosi vicendevolmente.  

I neurosteroidi sono molecole neuroprotettive che potrebbero essere modulate farmacologicamente nel cervello utilizzando approcci piuttosto semplici. Alcuni studi condotti su modelli animali di SLA hanno mostrato un’alterazione della via metabolica che porta alla loro sintesi; tuttavia, i meccanismi alla base di tale modificazione sono stati scarsamente studiati e il profilo completo dei neurosteroidi non è mai stato eseguito nei pazienti affetti da SLA. 

È stato documentato che la neurosteroidogenesi si verifica sia negli astrociti che negli oligodendrociti; inoltre, microglia e macrofagi riducono il rilascio di mediatori proinfiammatori se trattati con neurosteroidi. 

Queste evidenze indicano che i neurosteroidi potrebbero essere importanti modulatori della neuroinfiammazione e della sopravvivenza neuronale e che potrebbero giocare un ruolo nella progressione di malattie neurodegenerative come la SLA. 

Per tali ragioni comprendere appieno la complessità del profilo degli steroidi in pazienti affetti da SLA potrebbe far progredire la conoscenza di meccanismi endogeni neuroprotettivi potenzialmente utilizzabili negli approcci terapeutici alla malattia.

Nell’ambito della ricerca sarà eseguito uno studio caso controllo, includendo pazienti con SLA seguiti presso il centro per le Malattie del Motoneurone dell’Ospedale Civile di Baggiovara, dei quali sono stati raccolti su base longitudinale campioni biologici, conservati presso la Neurobiobanca di Modena, e dei quali sono state raccolte le caratteristiche fenotipiche all’interno del registro regionale ERRALS coordinato dal centro di Modena. Verranno inoltre inclusi controlli sani di cui sono stati conservati i campioni biologici presso la Neurobiobanca di Modena. 

Lo studio ha quindi lo scopo di quantificare i neurosteroidi nel liquido cerebrospinale e nel siero di controlli sani e di pazienti affetti da SLA, correlando i cambiamenti dei livelli di tali molecole con i diversi fenotipi di malattia e con la sua progressione. La valutazione di cambiamenti nei livelli di neurosteroidi sierici e liquorali nei pazienti con SLA permetterà di stabilire il ruolo della neurosteroidogenesi nella malattia e nell’ambito della neuroinfiammazione, anche attraverso l’analisi di altri biomarcatori come citochine, sottopopolazioni cellulari del sistema immunitario (PBMC – peripheral blood mononuclear cells) e altre proteine coinvolte nella neuroinfiammazione. 

I ricercatori e le ricercatrici si propongono inoltre di valutare i cambiamenti nei livelli di neurosteroidi sierici e liquorali di pazienti con SLA che presentano forme biologiche differenti all’interno dello spettro della malattia, per esempio in pazienti con forme geneticamente determinate. 

Infine, ci proponiamo di analizzare la produzione endogena in laboratorio dei neurosteroidi da parte di monociti e linfociti raccolti dai pazienti affetti da SLA.

Questo studio permetterà di caratterizzare l’andamento dei livelli dei neurosteroidi nei pazienti con SLA, nell’ipotesi che i neurosteroidi abbiano un effetto neuroprotettivo anche nella SLA, come già documentato in altre patologie neurologiche e neurodegenerative, riducendo la neuroinfiammazione e quindi prolungando la sopravvivenza cellulare.

L’obiettivo dello studio non è semplicemente descrivere una ridotta attività metabolica, ma fare chiarezza su un meccanismo neuroprotettivo endogeno difettoso che è potenzialmente modificabile ai fini di contrastare efficacemente la progressione della malattia

Coordinatrice della ricerca è la Prof.ssa Jessica Mandrioli, associata di Neurologia presso il Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze sede ex-Neuroscienze. Partecipano allo studio, in qualità di ricercatori e ricercatrici: il Prof. Giuseppe Biagini (Unimore e AOU Modena); la Dr.ssa Ilaria Martinelli (Unimore e AOU Modena); la Dr.ssa Elisabetta Zucchi (Unimore e AOU); la Dr.ssa Cecilia Simonini (AOU Modena); la Dr.ssa Chiara Lucchi (Unimore); la Dr.ssa Cecilia Rustichelli (Unimore); la Dr.ssa Rossella Avallone (Unimore).

Il potenziamento della neuroprotezione contro la neuroinfiammazione: il ruolo dei neurosteroidi nella Sclerosi Laterale Amiotrofica